Faslodex

Nama umum: fulvestrant
Bentuk dosis: injeksi
Kelas obat: Antagonis reseptor estrogen , Hormon / antineoplastik

Di halaman ini

• Indikasi dan Penggunaan
• Dosis dan Administrasi
• Bentuk dan Kekuatan Dosis
• Kontraindikasi
• Peringatan dan pencegahan
• Reaksi Merugikan/Efek Samping
• Interaksi obat
• Gunakan Dalam Populasi Tertentu
• Overdosis
• Keterangan
• Farmakologi Klinis
• Toksikologi Nonklinis
• Studi Klinis
• Bagaimana Disediakan/Penyimpanan dan Penanganan
• Informasi Konseling Pasien

Indikasi dan Penggunaan untuk Faslodex

Monoterapi

Faslodex diindikasikan untuk pengobatan:

•

Reseptor hormon (HR)-positif, reseptor faktor pertumbuhan epidermal manusia 2 (HER2)-negatif kanker payudara stadium lanjut pada wanita pascamenopause yang sebelumnya tidak diobati dengan terapi endokrin, atau

•

Kanker payudara stadium lanjut HR-positif pada wanita pascamenopause dengan perkembangan penyakit setelah terapi endokrin.

Terapi Kombinasi

Faslodex diindikasikan untuk pengobatan:

•

Kanker payudara stadium lanjut atau metastasis HR-positif, HER2-negatif pada wanita pascamenopause dalam kombinasi dengan ribociclib sebagai terapi berbasis endokrin awal atau mengikuti perkembangan penyakit pada terapi endokrin.

•

Kanker payudara stadium lanjut atau metastasis HR-positif, HER2-negatif dalam kombinasi dengan palbociclib atau abemaciclib pada wanita dengan perkembangan penyakit setelah terapi endokrin.

Dosis dan Cara Pemberian Faslodex

Dosis yang Direkomendasikan

Monoterapi

Dosis Faslodex yang dianjurkan adalah 500 mg untuk diberikan secara intramuskular ke bokong (area gluteal) secara perlahan (1 - 2 menit per injeksi) sebagai dua suntikan 5 mL, satu di setiap pantat, pada Hari 1, 15, 29, dan sebulan sekali kemudian[Lihat Studi Klinis (14) ].

Terapi Kombinasi

Ketika Faslodex digunakan dalam kombinasi dengan palbociclib, abemaciclib, atau ribociclib, dosis Faslodex yang dianjurkan adalah 500 mg untuk diberikan secara intramuskular ke bokong (area gluteal) perlahan (1 - 2 menit per injeksi) sebagai dua suntikan 5 mL, satu di setiap bokong, pada Hari 1, 15, 29, dan sebulan sekali setelahnya.

Ketika Faslodex digunakan dalam kombinasi dengan palbociclib, dosis palbociclib yang direkomendasikan adalah kapsul 125 mg yang diminum sekali sehari selama 21 hari berturut-turut diikuti dengan 7 hari cuti pengobatan untuk terdiri dari siklus lengkap 28 hari. Palbociclib harus diminum bersama makanan. Lihat Informasi Peresepan Lengkap untuk palbociclib.

Ketika Faslodex digunakan dalam kombinasi dengan abemaciclib, dosis abemaciclib yang direkomendasikan adalah 150 mg per oral, dua kali sehari. Abemaciclib dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan. Lihat Informasi Peresepan Lengkap untuk abemaciclib.

Ketika Faslodex digunakan dalam kombinasi dengan ribociclib, dosis ribociclib yang direkomendasikan adalah 600 mg diminum secara oral, sekali sehari selama 21 hari berturut-turut diikuti dengan 7 hari cuti pengobatan yang menghasilkan siklus lengkap 28 hari. Ribociclib dapat dikonsumsi dengan atau tanpa makanan. Lihat Informasi Peresepan Lengkap untuk ribociclib.

Wanita pra/perimenopause yang diobati dengan kombinasi Faslodex plus palbociclib, abemaciclib, atau ribociclib, harus diobati dengan luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) agonis sesuai dengan standar praktik klinis saat ini[Lihat Studi Klinis (14) ].

Modifikasi Dosis

Monoterapi

Gangguan hati:

Dosis 250 mg dianjurkan untuk pasien dengan gangguan hati sedang (Child-Pugh kelas B) untuk diberikan secara intramuskular ke bokong (area gluteal) perlahan (1 - 2 menit) sebagai satu injeksi 5 mL pada Hari 1, 15, 29 , dan setelahnya sebulan sekali.

Faslodex belum dievaluasi pada pasien dengan gangguan hati berat (Child-Pugh kelas C)[Lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.2) dan Penggunaan dalam Populasi Tertentu (8.6) ].

Terapi Kombinasi

Ketika Faslodex digunakan dalam kombinasi dengan palbociclib, abemaciclib, atau ribociclib, lihat instruksi modifikasi dosis monoterapi untuk Faslodex.

Lihat Informasi Peresepan Lengkap dari palbociclib, abemaciclib, atau ribociclib yang diberikan bersama untuk pedoman modifikasi dosis jika terjadi toksisitas, untuk digunakan dengan obat-obatan bersamaan, dan informasi keselamatan lain yang relevan.

Teknik Administrasi

Berikan injeksi sesuai dengan pedoman lokal untuk melakukan injeksi intramuskular volume besar.

CATATAN: Karena kedekatan saraf sciatic yang mendasarinya, hati-hati harus diambil jika memberikan Faslodex di tempat suntikan dorsogluteal[Lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.3) dan Reaksi Merugikan (6.1) ].

Metode pemberian Faslodex yang tepat untuk penggunaan intramuskular dijelaskan dalam petunjuk berikut.

Untuk setiap jarum suntik dosis tunggal yang telah diisi sebelumnya:

satu.

Keluarkan tabung spuit kaca dari baki dan periksa apakah tidak rusak.

dua.

Hapus label catatan pasien berlubang dari jarum suntik.

3.

Periksa produk obat dalam spuit kaca untuk partikel yang terlihat atau perubahan warna sebelum digunakan. Buang jika ada partikel atau perubahan warna.

Empat.

Kupas kemasan luar jarum pengaman (SafetyGlide™).

5.

Pegang spuit tegak lurus pada bagian bergaris (C). Dengan tangan yang lain, pegang tutup (A) dan miringkan tutup dengan hati-hati ke depan dan ke belakang (JANGAN MEMUTAR CAP) sampai tutup terlepas untuk dilepas (lihat Gambar 1).

6.

Tarik tutup (A) dengan arah lurus ke atas. JANGAN SENTUH TIP SYRINGE STERILE (Luer-Lok) (B) (lihat Gambar 2).

7.

Pasang jarum pengaman ke ujung spuit (Luer-Lok). Putar jarum sampai terpasang dengan kuat (lihat Gambar 3). Pastikan bahwa jarum terkunci pada konektor Luer sebelum memindahkan atau memiringkan spuit keluar dari bidang vertikal untuk menghindari tumpahan isi spuit.

Untuk Administrasi:

8.

Tarik pelindung langsung dari jarum untuk menghindari kerusakan titik jarum.

9.

Lepaskan sarung jarum.

10.

Keluarkan kelebihan gas dari jarum suntik (gelembung gas kecil mungkin tetap ada).

sebelas.

Berikan secara intramuskular perlahan (1-2 menit/suntikan) ke bokong (area gluteal). Untuk kenyamanan pengguna, posisi jarum 'bevel up' diorientasikan ke lengan tuas, seperti yang ditunjukkan pada Gambar 4.

12.

Setelah injeksi, segera aktifkan lengan tuas untuk menyebarkan pelindung jarum dengan menerapkan satu jari ke lengan tuas berbantuan aktivasi untuk mendorong lengan tuas sepenuhnya ke depan. Dengarkan satu klik. Pastikan bahwa pelindung jarum telah sepenuhnya menutupi jarum (lihat Gambar 5).

CATATAN: Aktifkan jauh dari diri sendiri dan orang lain.

13.

Buang spuit kosong ke tempat pengumpul benda tajam yang disetujui sesuai dengan peraturan dan kebijakan institusi yang berlaku.

14.

Ulangi langkah 1 sampai 13 untuk spuit kedua.

Cara Menggunakan Faslodex

Untuk kemasan spuit 2 x 5 mL, isi kedua spuit harus disuntikkan untuk mendapatkan dosis anjuran 500 mg.

INSTRUKSI SAFETYGLIDE™ DARI BECTON DICKINSON

SafetyGlide™adalah merek dagang dari Becton Dickinson and Company.

Informasi Administrasi Penting

Untuk membantu menghindari HIV (AIDS), HBV (Hepatitis), dan penyakit menular lainnya karena jarum suntik yang tidak disengaja, jarum yang terkontaminasi tidak boleh ditutup kembali atau dilepas, kecuali tidak ada alternatif atau tindakan tersebut diperlukan oleh prosedur medis tertentu. Tangan harus tetap berada di belakang jarum setiap saat selama penggunaan dan pembuangan.

Jangan autoclave Jarum SafetyGlide™ sebelum digunakan.

Becton Dickinson menjamin isi paketnya yang belum dibuka atau tidak rusak menjadi steril, tidak beracun, dan non-pirogenik.

Bentuk dan Kekuatan Dosis

Faslodex, injeksi untuk pemberian intramuskular, disuplai sebagai spuit 5 mL dosis tunggal yang telah diisi sebelumnya yang mengandung 250 mg/5 mL fulvestrant.

Kontraindikasi

Faslodex dikontraindikasikan pada pasien dengan hipersensitivitas yang diketahui terhadap obat atau komponennya. Reaksi hipersensitivitas, termasuk urtikaria dan angioedema, telah dilaporkan terkait dengan Faslodex[Lihat Reaksi Merugikan (6.2) ].

Peringatan dan pencegahan

Risiko Pendarahan

Karena Faslodex diberikan secara intramuskular, harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan diatesis perdarahan, trombositopenia, atau penggunaan antikoagulan.

Peningkatan Paparan pada Pasien dengan Gangguan Hati

Keamanan dan farmakokinetik Faslodex dievaluasi dalam penelitian pada tujuh subjek dengan gangguan hati sedang (Child-Pugh kelas B) dan tujuh subjek dengan fungsi hati normal. Paparan meningkat pada pasien dengan gangguan hati sedang, oleh karena itu, dianjurkan dosis 250 mg[Lihat Dosis dan Administrasi (2.2) ].

Faslodex belum diteliti pada pasien dengan gangguan hati berat (Child-Pugh kelas C)[Lihat Penggunaan dalam Populasi Tertentu (8.6) ].

Reaksi Situs Injeksi

Kejadian terkait tempat suntikan termasuk linu panggul, neuralgia, nyeri neuropatik, dan neuropati perifer telah dilaporkan dengan injeksi Faslodex. Perhatian harus diambil saat memberikan Faslodex di tempat suntikan dorsogluteal karena kedekatan saraf sciatic yang mendasarinya.[Lihat Dosis dan Administrasi (2.3) dan Reaksi Merugikan (6.1) ].

Toksisitas Janin-Embrio

Berdasarkan temuan dari penelitian pada hewan dan mekanisme kerjanya, Faslodex dapat menyebabkan kerusakan janin bila diberikan kepada wanita hamil. Dalam studi reproduksi hewan, pemberian fulvestrant pada tikus dan kelinci bunting selama organogenesis mengakibatkan toksisitas embrio-janin pada dosis harian yang secara signifikan kurang dari dosis maksimum yang direkomendasikan manusia. Beri tahu ibu hamil tentang potensi risiko pada janin. Anjurkan wanita dengan potensi reproduksi untuk menggunakan kontrasepsi yang efektif selama pengobatan dengan Faslodex dan selama satu tahun setelah dosis terakhir[Lihat Penggunaan dalam Populasi Tertentu (8.1) , (8.3) dan Farmakologi Klinis (12.1) ].

Pengukuran Imunoassay Serum Estradiol

Karena kesamaan struktural fulvestrant dan estradiol, Faslodex dapat mengganggu pengukuran estradiol dengan immunoassay, menghasilkan peningkatan kadar estradiol yang salah.

Reaksi yang merugikan

Reaksi merugikan berikut dibahas secara lebih rinci di bagian lain dari pelabelan:

•

Risiko Pendarahan[Lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.1) ]

•

Peningkatan Paparan pada Pasien dengan Gangguan Hati[Lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.2) ]

•

Reaksi Situs Injeksi[Lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.3) ]

•

Toksisitas Janin-Embrio[Lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.4) ]

Pengalaman Uji Klinis

Karena uji klinis dilakukan dalam kondisi yang sangat bervariasi, laju reaksi merugikan yang diamati tidak dapat secara langsung dibandingkan dengan laju dalam uji coba lain dan mungkin tidak mencerminkan laju yang diamati dalam praktik klinis.

Monoterapi

Perbandingan Faslodex 500 mg dan Faslodex 250 mg (CONFIRM)

Efek samping (AR) berikut dihitung berdasarkan analisis keamanan CONFIRM yang membandingkan pemberian Faslodex 500 mg intramuskular sebulan sekali dengan Faslodex 250 mg intramuskular sebulan sekali. Efek samping yang paling sering dilaporkan pada kelompok Faslodex 500 mg adalah nyeri tempat suntikan (11,6% pasien), mual (9,7% pasien), dan nyeri tulang (9,4% pasien); efek samping yang paling sering dilaporkan pada kelompok Faslodex 250 mg adalah mual (13,6% pasien), nyeri punggung (10,7% pasien), dan nyeri tempat suntikan (9,1% pasien).

Tabel 1 mencantumkan reaksi merugikan yang dilaporkan dengan insiden 5% atau lebih besar, terlepas dari kausalitas yang dinilai, dari CONFIRM.

Dalam populasi keamanan yang dikumpulkan (N=1127) dari uji klinis yang membandingkan Faslodex 500 mg dengan Faslodex 250 mg, peningkatan kadar 1 CTC pasca-dasar baik pada AST, ALT, atau alkaline phosphatase diamati pada >15% pasien yang menerima Faslodex . Peningkatan derajat 3-4 diamati pada 1-2% pasien. Insiden dan keparahan peningkatan enzim hati (ALT, AST, ALP) tidak berbeda antara kelompok Faslodex 250 mg dan 500 mg.

Perbandingan Faslodex 500 mg dan Anastrozole 1 mg (FALCON)

Keamanan Faslodex 500 mg versus anastrozole 1 mg dievaluasi di FALCON. Data yang dijelaskan di bawah ini mencerminkan paparan Faslodex pada 228 dari 460 pasien dengan kanker payudara stadium lanjut HR-positif pada wanita pascamenopause yang sebelumnya tidak diobati dengan terapi endokrin yang menerima setidaknya satu (1) dosis pengobatan di FALCON.

Penghentian permanen terkait dengan reaksi yang merugikan terjadi pada 4 dari 228 (1,8%) pasien yang menerima Faslodex dan pada 3 dari 232 (1,3%) pasien yang menerima anastrozol. Reaksi merugikan yang menyebabkan penghentian untuk pasien yang menerima Faslodex termasuk hipersensitivitas obat (0,9%), hipersensitivitas tempat suntikan (0,4%), dan peningkatan enzim hati (0,4%).

Reaksi merugikan yang paling umum (≧10%) dari semua tingkat yang dilaporkan pada pasien di kelompok Faslodex adalah artralgia, hot flash, kelelahan, dan mual.

Efek samping yang dilaporkan pada pasien yang menerima Faslodex di FALCON dengan insiden 5% di kedua kelompok pengobatan tercantum dalam Tabel 2, dan kelainan laboratorium tercantum dalam Tabel 3.

Perbandingan Faslodex 250 mg dan Anastrozole 1 mg dalam Percobaan Gabungan (Studi 0020 dan 0021)

Efek samping yang paling sering dilaporkan pada kelompok pengobatan Faslodex dan anastrozole adalah gejala gastrointestinal (termasuk mual, muntah, sembelit, diare, dan sakit perut), sakit kepala, sakit punggung, vasodilatasi (hot flashes), dan faringitis.

Reaksi di tempat suntikan dengan rasa sakit dan peradangan sementara yang ringan terlihat dengan Faslodex dan terjadi pada 7% pasien yang diberi injeksi 5 mL tunggal (Studi 0020) dan pada 27% pasien yang diberi injeksi 2 x 2,5 mL (Studi 0021) di dua uji klinis yang membandingkan Faslodex 250 mg dan anastrozole 1 mg.

Tabel 4 mencantumkan reaksi merugikan yang dilaporkan dengan insiden 5% atau lebih besar, terlepas dari penilaian kausalitas, dari dua uji klinis terkontrol yang membandingkan pemberian Faslodex 250 mg intramuskular sebulan sekali dengan anastrozol 1 mg per oral sekali sehari.

Terapi Kombinasi

Terapi Kombinasi dengan Palbociclib (PALOMA-3)

Keamanan Faslodex 500 mg plus palbociclib 125 mg/hari versus Faslodex plus plasebo dievaluasi dalam PALOMA-3. Data yang dijelaskan di bawah ini mencerminkan paparan Faslodex plus palbociclib pada 345 dari 517 pasien dengan kanker payudara stadium lanjut atau metastatik HR-positif, HER2-negatif yang menerima setidaknya 1 dosis pengobatan di PALOMA-3. Durasi rata-rata pengobatan untuk Faslodex plus palbociclib adalah 10,8 bulan sedangkan durasi rata-rata pengobatan untuk Faslodex plus kelompok plasebo adalah 4,8 bulan.

Tidak ada pengurangan dosis yang diizinkan untuk Faslodex di PALOMA-3. Pengurangan dosis palbociclib karena reaksi merugikan tingkat apapun terjadi pada 36% pasien yang menerima Faslodex plus palbociclib.

Penghentian permanen terkait dengan reaksi yang merugikan terjadi pada 19 dari 345 (6%) pasien yang menerima Faslodex plus palbociclib, dan pada 6 dari 172 (3%) pasien yang menerima Faslodex plus plasebo. Reaksi merugikan yang menyebabkan penghentian untuk pasien yang menerima Faslodex plus palbociclib termasuk kelelahan (0,6%), infeksi (0,6%), dan trombositopenia (0,6%).

Reaksi merugikan yang paling umum (≧10%) dari semua tingkat yang dilaporkan pada pasien di kelompok Faslodex plus palbociclib dengan frekuensi menurun adalah neutropenia, leukopenia, infeksi, kelelahan, mual, anemia, stomatitis, diare, trombositopenia, muntah, alopecia, ruam, nafsu makan menurun, dan demam.

Reaksi merugikan Grade 3 yang paling sering dilaporkan (≧5%) pada pasien yang menerima Faslodex plus palbociclib dalam frekuensi menurun adalah neutropenia dan leukopenia.

Efek samping (≧10%) dilaporkan pada pasien yang menerima Faslodex plus palbociclib atau Faslodex plus plasebo di PALOMA-3 tercantum dalam Tabel 5, dan kelainan laboratorium tercantum dalam Tabel 6.

Reaksi merugikan tambahan yang terjadi pada insiden keseluruhan<10.0% of patients receiving Faslodex plus palbociclib in PALOMA-3 included asthenia (7.5%), aspartate aminotransferase increased (7.5%), dysgeusia (6.7%), epistaxis (6.7%), lacrimation increased (6.4%), dry skin (6.1%), alanine aminotransferase increased (5.8%), vision blurred (5.8%), dry eye (3.8%), and febrile neutropenia (0.9%).

N=jumlah pasien; WBC = sel darah putih.

Terapi Kombinasi dengan Abemaciclib (MONARCH 2)

Keamanan Faslodex (500 mg) plus abemaciclib (150 mg dua kali sehari) versus Faslodex plus plasebo dievaluasi dalam MONARCH 2. Data yang dijelaskan di bawah ini mencerminkan paparan Faslodex pada 664 pasien dengan kanker payudara stadium lanjut HR-positif, HER2-negatif yang menerima setidaknya satu dosis Faslodex plus abemaciclib atau plasebo di MONARCH 2.

Durasi pengobatan rata-rata adalah 12 bulan untuk pasien yang menerima Faslodex plus abemaciclib dan 8 bulan untuk pasien yang menerima Faslodex plus plasebo.

Pengurangan dosis karena reaksi yang merugikan terjadi pada 43% pasien yang menerima Faslodex plus abemaciclib. Efek samping yang menyebabkan pengurangan dosis 5% pasien adalah diare dan neutropenia. Pengurangan dosis abemaciclib karena diare tingkat apapun terjadi pada 19% pasien yang menerima Faslodex plus abemaciclib dibandingkan dengan 0,4% pasien yang menerima Faslodex plus plasebo. Pengurangan dosis abemaciclib karena neutropenia tingkat apapun terjadi pada 10% pasien yang menerima Faslodex plus abemaciclib dibandingkan dengan tidak ada pasien yang menerima Faslodex plus plasebo.

Penghentian pengobatan studi permanen karena efek samping dilaporkan pada 9% pasien yang menerima Faslodex plus abemaciclib dan pada 3% pasien yang menerima Faslodex plus plasebo. Efek samping yang menyebabkan penghentian permanen untuk pasien yang menerima Faslodex plus abemaciclib adalah infeksi (2%), diare (1%), hepatotoksisitas (1%), kelelahan (0,7%), mual (0,2%), sakit perut (0,2%), cedera ginjal akut (0,2%), dan infark serebral (0,2%).

Kematian selama pengobatan atau selama tindak lanjut 30 hari, terlepas dari kausalitas, dilaporkan dalam 18 kasus (4%) pasien yang diobati dengan Faslodex plus abemaciclib versus 10 kasus (5%) dari pasien yang diobati dengan Faslodex plus plasebo. Penyebab kematian pasien yang menerima Faslodex plus abemaciclib meliputi: 7 (2%) kematian pasien karena penyakit yang mendasarinya, 4 (0,9%) karena sepsis, 2 (0,5%) karena pneumonitis, 2 (0,5%) karena hepatotoksisitas, dan satu (0,2%) karena infark serebral.

Efek samping yang paling umum dilaporkan (≧20%) pada kelompok Faslodex plus abemaciclib adalah diare, kelelahan, neutropenia, mual, infeksi, sakit perut, anemia, leukopenia, penurunan nafsu makan, muntah, dan sakit kepala (Tabel 7). Reaksi merugikan yang paling sering dilaporkan (≧5%) Grade 3 atau 4 adalah neutropenia, diare, leukopenia, anemia, dan infeksi.

Efek samping tambahan di MONARCH 2 termasuk kejadian tromboemboli vena (trombosis vena dalam, emboli paru, trombosis sinus vena serebral, trombosis vena subklavia, trombosis vena aksila, dan vena cava inferior DVT), yang dilaporkan pada 5% pasien yang diobati dengan Faslodex plus abemaciclib dibandingkan dengan 0,9% pasien yang diobati dengan Faslodex plus plasebo.

Terapi Kombinasi dengan Ribociclib (MONALEESA-3)

Keamanan Faslodex 500 mg plus ribociclib 600 mg versus Faslodex plus plasebo dievaluasi dalam MONALEESA-3. Data yang dijelaskan di bawah ini mencerminkan paparan Faslodex plus ribociclib pada 483 dari 724 pasien pascamenopause dengan kanker payudara stadium lanjut atau metastasis HR-positif, HER2-negatif untuk terapi berbasis endokrin awal atau setelah perkembangan penyakit pada terapi endokrin yang menerima setidaknya satu dosis Faslodex ditambah ribociclib atau plasebo di MONALEESA-3. Durasi rata-rata pengobatan adalah 15,8 bulan untuk Faslodex plus ribociclib dan 12 bulan untuk Faslodex plus plasebo.

Pengurangan dosis karena efek samping terjadi pada 32% pasien yang menerima Faslodex plus ribociclib dan pada 3% pasien yang menerima Faslodex plus plasebo. Di antara pasien yang menerima Faslodex plus ribociclib, 8% dilaporkan telah menghentikan kedua Faslodex plus ribociclib secara permanen, dan 9% dilaporkan telah menghentikan ribociclib saja karena AR. Di antara pasien yang menerima Faslodex plus plasebo, 4% dilaporkan telah menghentikan Faslodex dan plasebo secara permanen dan 2% dilaporkan telah menghentikan plasebo saja karena AR.

Reaksi merugikan yang menyebabkan penghentian pengobatan Faslodex plus ribociclib (dibandingkan dengan Faslodex plus plasebo) adalah ALT meningkat (5% vs 0%), AST meningkat (3% vs 0,6%), dan muntah (1% vs 0% ).

Efek samping yang paling umum (dilaporkan pada frekuensi 20% pada kelompok Faslodex plus ribociclib dan 2% lebih tinggi dari Faslodex plus plasebo) adalah neutropenia, infeksi, leukopenia, batuk, mual, diare, muntah, sembelit, pruritus, dan ruam. . Reaksi merugikan Grade 3/4 yang paling sering dilaporkan (dilaporkan pada frekuensi 5%) pada pasien yang menerima Faslodex plus ribociclib dalam frekuensi menurun adalah neutropenia, leukopenia, infeksi, dan tes fungsi hati yang abnormal.

Efek samping dan kelainan laboratorium yang terjadi pada pasien MONALEESA-3 masing-masing tercantum pada Tabel 9 dan Tabel 10.

Efek samping tambahan dalam MONALEESA-3 untuk pasien yang menerima Faslodex plus ribociclib termasuk asthenia (14%), dispepsia (10%), trombositopenia (9%), kulit kering (8%), dysgeusia (7%), elektrokardiogram QT memanjang (6 %), mulut kering (5%), vertigo (5%), mata kering (5%), lakrimasi meningkat (4%), eritema (4%), hipokalsemia (4%), bilirubin darah meningkat (1%), dan sinkop (1%).

Pengalaman Pasca Pemasaran

Reaksi merugikan berikut telah diidentifikasi selama penggunaan Faslodex pasca-persetujuan. Karena reaksi ini dilaporkan secara sukarela dari populasi dengan ukuran yang tidak pasti, tidak selalu mungkin untuk memperkirakan frekuensinya secara andal atau membangun hubungan sebab akibat dengan paparan obat.

Untuk Faslodex 250 mg, reaksi merugikan lainnya dilaporkan sebagai terkait obat dan jarang terlihat (<1%) include thromboembolic phenomena, myalgia, vertigo, leukopenia, and hypersensitivity reactions, including angioedema and urticaria.

Perdarahan pervaginam telah dilaporkan jarang (<1%), mainly in patients during the first 6 weeks after changing from existing hormonal therapy to treatment with Faslodex. If bleeding persists, further evaluation should be considered.

Peningkatan bilirubin, peningkatan gamma GT, hepatitis, dan gagal hati telah dilaporkan jarang.<1%).

Interaksi obat

Tidak ada interaksi obat-obat yang diketahui. Meskipun, fulvestrant dimetabolisme oleh CYP 3A4in vitro, studi interaksi obat dengan ketoconazole atau rifampisin tidak mengubah farmakokinetik fulvestrant. Penyesuaian dosis tidak diperlukan pada pasien yang diberi resep bersama inhibitor atau penginduksi CYP 3A4[Lihat Farmakologi Klinis (12.3) ].

GUNAKAN PADA POPULASI KHUSUS

Kehamilan

Ringkasan Risiko

Berdasarkan temuan dari penelitian pada hewan dan mekanisme kerjanya, Faslodex dapat menyebabkan kerusakan janin bila diberikan kepada wanita hamil[Lihat Farmakologi Klinis (12.1) ]. Tidak ada data yang tersedia pada wanita hamil untuk menginformasikan risiko terkait obat. Dalam studi reproduksi hewan, pemberian fulvestrant pada tikus dan kelinci bunting selama organogenesis menyebabkan toksisitas embrio-janin, termasuk malformasi tulang dan kehilangan janin, pada dosis harian yang 6% dan 30% dari dosis manusia maksimum yang direkomendasikan berdasarkan mg/mdua, masing-masing[lihat Data]. Beri tahu ibu hamil tentang potensi risiko pada janin.

Perkiraan risiko latar belakang cacat lahir utama dan keguguran untuk populasi yang ditunjukkan tidak diketahui. Di populasi umum A.S., perkiraan risiko latar belakang cacat lahir utama dan keguguran pada kehamilan yang diakui secara klinis adalah masing-masing 2-4% dan 15-20%.

Data

Data Hewan

Pemberian fulvestrant pada tikus sebelum dan sebelum implantasi menyebabkan hilangnya embrio pada dosis harian yang 0,6% dari dosis maksimum harian yang direkomendasikan manusia berdasarkan mg/mdua. Ketika fulvestrant diberikan kepada tikus hamil selama periode organogenesis, dosis intramuskular 0,1 mg/kg/hari (6% dari dosis yang direkomendasikan manusia berdasarkan mg/mdua) menyebabkan efek pada perkembangan embrio-janin yang konsisten dengan aktivitas antiestrogeniknya. Fulvestrant menyebabkan peningkatan insiden kelainan janin pada tikus (fleksi tarsal kaki belakang pada 2 mg/kg/hari; setara dengan dosis manusia berdasarkan mg/m2)dua) dan non-osifikasi tuberkulum odontoid dan ventral dari vertebra serviks pertama pada dosis 0,1 mg/kg/hari. Fulvestrant yang diberikan dengan dosis 2 mg/kg/hari menyebabkan kematian janin.

Ketika diberikan kepada kelinci hamil selama periode organogenesis, fulvestrant menyebabkan keguguran pada dosis intramuskular 1 mg/kg/hari (setara dengan dosis manusia berdasarkan mg/mdua). Selanjutnya, pada 0,25 mg/kg/hari (30% dosis manusia berdasarkan mg/mdua), fulvestrant menyebabkan peningkatan berat plasenta dan kehilangan pasca-implantasi pada kelinci. Fulvestrant dikaitkan dengan peningkatan insiden variasi janin pada kelinci (pergeseran ke belakang korset panggul, dan 27 vertebra pra-sakral pada 0,25 mg/kg/hari; 30% dosis manusia berdasarkan mg/mdua) bila diberikan selama periode organogenesis.

Laktasi

Ringkasan Risiko

Tidak ada informasi mengenai keberadaan fulvestrant dalam ASI, atau pengaruhnya terhadap produksi ASI atau bayi yang disusui. Fulvestrant dapat dideteksi dalam susu tikus[lihat Data]. Karena potensi reaksi merugikan yang serius pada bayi yang disusui dari Faslodex, sarankan wanita menyusui untuk tidak menyusui selama pengobatan dengan Faslodex dan selama satu tahun setelah dosis terakhir.

Data

Tingkat fulvestrant kira-kira 12 kali lipat lebih tinggi dalam susu daripada dalam plasma setelah paparan tikus menyusui dengan dosis 2 mg/kg. Paparan obat pada anak anjing pengerat dari bendungan laktasi yang diberi fulvestrant diperkirakan 10% dari dosis yang diberikan. Dalam sebuah penelitian pada tikus fulvestrant pada 10 mg/kg diberikan dua kali atau 15 mg/kg diberikan sekali (kurang dari dosis manusia yang direkomendasikan berdasarkan mg/mdua) selama menyusui, kelangsungan hidup keturunan sedikit berkurang.

Wanita dan Pria Potensi Reproduksi

Tes Kehamilan

Tes kehamilan direkomendasikan untuk wanita dengan potensi reproduksi dalam waktu tujuh hari sebelum memulai Faslodex.

Kontrasepsi

Wanita

Faslodex dapat menyebabkan kerusakan janin bila diberikan kepada wanita hamil[Lihat Penggunaan dalam Populasi Tertentu (8.1) ]. Anjurkan wanita yang memiliki potensi reproduktif untuk menggunakan kontrasepsi yang efektif selama pengobatan dan selama satu tahun setelah dosis terakhir.

infertilitas

Berdasarkan penelitian pada hewan, Faslodex dapat mengganggu kesuburan pada wanita dan pria dari potensi reproduksi. Efek fulvestrant pada kesuburan adalah reversibel pada tikus betina[Lihat Toksikologi Nonklinis (13.1) ].

Penggunaan Pediatrik

Keamanan dan efektivitas pada pasien anak belum ditetapkan. Sebuah studi multi-pusat, lengan tunggal, label terbuka, fulvestrant dilakukan pada 30 anak perempuan dengan Sindrom McCune-Albright (MAS) yang terkait dengan Pubertas Prekoks Progresif (PPP). Usia rata-rata di informed consent adalah 6 tahun (kisaran: 1 sampai 8).

10 pasien pertama awalnya menerima fulvestrant 2 mg/kg. Berdasarkan data PK dari 6 pasien pertama, 10 pasien yang menerima 2 mg/kg ditingkatkan menjadi dosis 4 mg/kg dan semua pasien lainnya menerima 4 mg/kg dari awal penelitian.

Pengukuran dasar untuk hari-hari perdarahan pervaginam, usia tulang, kecepatan pertumbuhan, dan staging Tanner setidaknya 6 bulan sebelum masuk penelitian disediakan secara retrospektif oleh orang tua, wali, atau konsultan lokal. Semua pengukuran selama masa studi dikumpulkan secara prospektif. Karakteristik dasar pasien termasuk yang berikut: usia kronologis rata-rata ± SD 5,9 ± 1,8 tahun; tingkat rata-rata kemajuan usia tulang (perubahan usia tulang dalam tahun dibagi dengan perubahan usia kronologis dalam tahun) sebesar 2,0 ± 1,03; dan rata-rata kecepatan pertumbuhan z-score 2,4 ± 3,26.

Dua puluh sembilan dari 30 pasien menyelesaikan masa studi 12 bulan. Hasil berikut diamati: 35% (95% CI: 16%, 57%) dari 23 pasien dengan perdarahan pervaginam awal mengalami penghentian total perdarahan pervaginam selama pengobatan (bulan 0 sampai 12); penurunan tingkat kemajuan usia tulang selama periode studi 12 bulan dibandingkan dengan baseline (perubahan rata-rata=-0,9 [95% CI: -1.4, -0.4]); dan penurunan kecepatan pertumbuhan rata-rata Z-score pada pengobatan dibandingkan dengan baseline (perubahan rata-rata = -1.1 [95% CI: -2.7, 0.4]). Tidak ada perubahan bermakna secara klinis pada median stadium Tanner (payudara atau kemaluan), rata-rata volume uterus, atau rata-rata volume ovarium, atau prediksi tinggi badan dewasa (PAH) pada pengobatan dibandingkan dengan baseline. Pengaruh Faslodex pada kepadatan mineral tulang pada anak-anak belum dipelajari dan tidak diketahui.

Delapan pasien (27%) mengalami reaksi merugikan yang dianggap mungkin terkait dengan Faslodex. Ini termasuk reaksi di tempat suntikan (peradangan, nyeri, hematoma, pruritus, ruam), sakit perut, memar, takikardia, hot flash, nyeri ekstremitas, dan muntah. Sembilan (30%) pasien melaporkan SAE, tidak ada yang dianggap terkait dengan Faslodex. Tidak ada pasien yang menghentikan pengobatan studi karena AE dan tidak ada pasien yang meninggal.

Farmakokinetik

Farmakokinetik fulvestrant dikarakterisasi menggunakan analisis farmakokinetik populasi dengan sampel yang jarang per pasien yang diperoleh dari 30 pasien anak perempuan berusia 1 sampai 8 tahun dengan PPP terkait dengan MAS. Data farmakokinetik dari 294 wanita pascamenopause dengan kanker payudara yang menerima rejimen dosis bulanan 125 atau 250 mg juga dimasukkan dalam analisis.

Pada pasien anak yang menerima 4 mg/kg dosis intramuskular bulanan fulvestrant, rata-rata geometrik (SD) CL/F adalah 444 (165) mL/menit yang 32% lebih rendah daripada orang dewasa. Rata-rata geometrik (SD) kondisi tunak melalui konsentrasi (Cmenit, ss) dan AUCssmasing-masing adalah 4,19 (0,87) ng/mL dan 3680 (1020) ng*jam/mL.

Penggunaan Geriatri

Untuk Faslodex 250 mg, ketika respons tumor dipertimbangkan berdasarkan usia, respons objektif terlihat pada 22% dan 24% pasien di bawah usia 65 tahun dan pada 11% dan 16% pasien berusia 65 tahun ke atas, yang diobati dengan Faslodex di Studi 0021 dan Studi 0020, masing-masing.

Kerusakan hati

Faslodex dimetabolisme terutama di hati.

Farmakokinetik fulvestrant dievaluasi setelah dosis tunggal 100 mg pada subjek dengan gangguan hati ringan dan sedang dan fungsi hati normal (n=7 subjek/kelompok), menggunakan formulasi injeksi intramuskular kerja pendek. Subyek dengan gangguan hati ringan (Child-Pugh kelas A) memiliki rata-rata AUC dan nilai bersihan yang sebanding dengan mereka yang memiliki fungsi hati normal. Pada subjek dengan gangguan hati sedang (Child-Pugh kelas B), rata-rata AUC fulvestrant meningkat 70% dibandingkan pasien dengan fungsi hati normal. AUC berkorelasi positif dengan konsentrasi bilirubin total (p=0,012). Faslodex belum diteliti pada pasien dengan gangguan hati berat (Child-Pugh kelas C).

Dosis Faslodex 250 mg dianjurkan pada pasien dengan gangguan hati sedang (Child-Pugh kelas B)[Lihat Dosis dan Administrasi (2.2) dan Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.2) ].

Gangguan ginjal

Jumlah fulvestrant yang dapat diabaikan dieliminasi dalam urin; Oleh karena itu, penelitian pada pasien dengan gangguan ginjal tidak dilakukan. Dalam uji coba kanker payudara tingkat lanjut, konsentrasi fulvestrant pada wanita dengan perkiraan bersihan kreatinin serendah 30 mL/menit serupa dengan wanita dengan kreatinin normal.

Overdosis

Pengalaman manusia overdosis dengan Faslodex terbatas. Ada laporan terisolasi overdosis dengan Faslodex pada manusia. Tidak ada reaksi merugikan yang terlihat pada sukarelawan pria dan wanita sehat yang menerima fulvestrant intravena, yang menghasilkan konsentrasi plasma puncak pada akhir infus, yang kira-kira 10 sampai 15 kali terlihat setelah injeksi intramuskular. Potensi toksisitas fulvestrant pada konsentrasi ini atau lebih tinggi pada pasien kanker yang mungkin memiliki komorbiditas tambahan tidak diketahui. Tidak ada pengobatan khusus jika terjadi overdosis fulvestrant, dan gejala overdosis tidak diketahui. Jika terjadi overdosis, praktisi kesehatan harus mengikuti tindakan suportif umum dan harus mengobati secara simtomatik.

Deskripsi Faslodex

Faslodex®(fulvestrant) injeksi untuk pemberian intramuskular adalah antagonis reseptor estrogen. Nama kimianya adalah 7-alpha-[9-(4,4,5,5,5-penta fluoropentylsulphinyl) nonyl]estra-1,3,5-(10)- triene-3,17-beta-diol. Rumus molekulnya adalah C32H47F5ITU3S dan rumus strukturnya adalah:

Fulvestrant adalah bubuk putih dengan berat molekul 606,77. Solusi untuk injeksi adalah cairan kental bening, tidak berwarna hingga kuning.

Setiap injeksi mengandung bahan inaktif: 10% b/v Alkohol, USP, 10% b/v Benzil Alkohol, NF, dan 15% b/v Benzil Benzoat, USP, sebagai co-solvent, dan dibuat hingga 100% b/ v dengan Castor Oil, USP sebagai co-solvent dan pengubah laju pelepasan.

Faslodex - Farmakologi Klinis

Mekanisme aksi

Banyak kanker payudara memiliki reseptor estrogen (ER) dan pertumbuhan tumor ini dapat dirangsang oleh estrogen. Fulvestrant adalah antagonis reseptor estrogen yang berikatan dengan reseptor estrogen secara kompetitif dengan afinitas yang sebanding dengan estradiol dan menurunkan regulasi protein ER dalam sel kanker payudara manusia.

In vitropenelitian menunjukkan bahwa fulvestrant adalah penghambat reversibel dari pertumbuhan yang resistan terhadap tamoxifen, serta garis sel kanker payudara manusia yang sensitif terhadap estrogen (MCF-7). Dihidupstudi tumor, fulvestrant menunda pembentukan tumor dari xenografts sel MCF-7 kanker payudara manusia pada tikus telanjang. Fulvestrant menghambat pertumbuhan xenografts MCF-7 yang sudah mapan dan xenograft tumor payudara yang resistan terhadap tamoxifen.

Fulvestrant tidak menunjukkan efek tipe agonis dihiduptes uterotrofik pada tikus dan tikus yang belum matang atau diovariektomi. Dihiduppenelitian pada tikus yang belum dewasa dan monyet yang diovariektomi, fulvestrant memblokir aksi uterotrofik estradiol. Pada wanita pascamenopause, tidak adanya perubahan konsentrasi plasma FSH dan LH dalam menanggapi pengobatan fulvestrant (250 mg bulanan) menunjukkan tidak ada efek steroid perifer.

Farmakodinamika

Dalam sebuah studi klinis pada wanita pascamenopause dengan kanker payudara primer yang diobati dengan Faslodex dosis tunggal 15-22 hari sebelum operasi, ada bukti peningkatan regulasi ER dengan peningkatan dosis. Ini dikaitkan dengan penurunan terkait dosis dalam ekspresi reseptor progesteron, protein yang diatur estrogen. Efek pada jalur ER ini juga dikaitkan dengan penurunan indeks pelabelan Ki67, penanda proliferasi sel.

Farmakokinetik

Penyerapan:

Parameter PK dosis tunggal dan dosis ganda untuk rejimen dosis 500 mg dengan dosis tambahan (AD) pada Hari ke 15 dilaporkan pada Tabel 11. Dosis tambahan Faslodex yang diberikan dua minggu setelah dosis awal memungkinkan tercapainya konsentrasi keadaan tunak dalam bulan pertama dosis.

Distribusi:

Volume distribusi yang tampak pada keadaan tunak kira-kira 3 sampai 5 L/kg. Hal ini menunjukkan bahwa distribusi sebagian besar ekstravaskular. Fulvestrant sangat (99%) terikat pada protein plasma; Fraksi lipoprotein VLDL, LDL, dan HDL tampaknya menjadi komponen pengikat utama. Peran globulin pengikat hormon seks, jika ada, tidak dapat ditentukan.

Metabolisme:

Biotransformasi dan disposisi fulvestrant pada manusia telah ditentukan setelah pemberian intramuskular dan intravena14fulvestrant berlabel C. Metabolisme fulvestrant tampaknya melibatkan kombinasi sejumlah jalur biotransformasi yang mungkin analog dengan steroid endogen, termasuk oksidasi, hidroksilasi aromatik, konjugasi dengan asam glukuronat dan/atau sulfat pada posisi 2, 3, dan 17 dari inti steroid, dan oksidasi sulfoksida rantai samping. Metabolit yang teridentifikasi kurang aktif atau menunjukkan aktivitas yang mirip dengan fulvestrant dalam model antiestrogen.

Studi menggunakan persiapan hati manusia dan enzim manusia rekombinan menunjukkan bahwa sitokrom P-450 3A4 (CYP 3A4) adalah satu-satunya isoenzim P-450 yang terlibat dalam oksidasi fulvestrant; namun, kontribusi relatif dari rute P-450 dan non-P-450hiduptidak diketahui.

Pengeluaran:

Fulvestrant dengan cepat dibersihkan melalui rute hepatobilier dengan ekskresi terutama melalui feses (sekitar 90%). Eliminasi ginjal dapat diabaikan (kurang dari 1%). Setelah injeksi intramuskular 250 mg, klirens (Mean ± SD) adalah 690 ± 226 mL/menit dengan waktu paruh sekitar 40 hari.

Populasi Khusus:

Geriatrik:

Pada pasien dengan kanker payudara, tidak ada perbedaan profil farmakokinetik fulvestrant terkait usia (kisaran 33 hingga 89 tahun).

Jenis kelamin:

Setelah pemberian dosis tunggal intravena, tidak ada perbedaan farmakokinetik antara pria dan wanita atau antara wanita pramenopause dan pascamenopause. Demikian pula, tidak ada perbedaan antara pria dan wanita pascamenopause setelah pemberian intramuskular.

Balapan:

Dalam uji coba pengobatan kanker payudara tingkat lanjut, potensi perbedaan farmakokinetik karena ras telah dievaluasi pada 294 wanita termasuk 87,4% Kaukasia, 7,8% Hitam, dan 4,4% Hispanik. Tidak ada perbedaan dalam farmakokinetik plasma fulvestrant yang diamati di antara kelompok-kelompok ini. Dalam percobaan terpisah, data farmakokinetik dari wanita etnis Jepang pascamenopause serupa dengan yang diperoleh pada pasien non-Jepang.

Interaksi Obat-Obat:

Tidak ada interaksi obat-obat yang diketahui. Fulvestrant tidak secara signifikan menghambat salah satu isoenzim CYP utama, termasuk CYP 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, dan 3A4in vitro, dan studi tentang pemberian bersama fulvestrant dengan midazolam menunjukkan bahwa dosis terapeutik fulvestrant tidak memiliki efek penghambatan pada CYP 3A4 atau mengubah kadar obat dalam darah yang dimetabolisme oleh enzim tersebut. Meskipun fulvestrant sebagian dimetabolisme oleh CYP 3A4, sebuah studi klinis dengan rifampisin, penginduksi CYP 3A4, tidak menunjukkan efek pada farmakokinetik fulvestrant. Juga, hasil dari penelitian sukarelawan yang sehat dengan ketoconazole, inhibitor kuat CYP 3A4, menunjukkan bahwa ketoconazole tidak berpengaruh pada farmakokinetik fulvestrant dan penyesuaian dosis tidak diperlukan pada pasien yang diresepkan bersama inhibitor atau penginduksi CYP 3A4.[ lihat Interaksi Obat (7) ]. Data dari uji klinis pada pasien dengan kanker payudara menunjukkan bahwa tidak ada interaksi obat yang relevan secara klinis ketika fulvestrant diberikan bersama dengan palbociclib, abemaciclib, atau ribociclib.

Toksikologi Nonklinis

Karsinogenesis, Mutagenesis, Penurunan Kesuburan

Studi karsinogenesis dua tahun dilakukan pada tikus dan mencit. Temuan positif diamati pada kedua spesies. Tikus diberi perlakuan dosis intramuskular 15 mg/kg/30 hari, 10 mg/tikus/30 hari, dan 10 mg/tikus/15 hari.

Dosis ini sesuai dengan 0,9-, 1,5-, dan 3 kali lipat (pada wanita) dan 0,8-, 0,8-, dan 2 kali lipat (pada pria) paparan sistemik [AUC0-30 hari] dicapai pada wanita yang menerima dosis yang direkomendasikan 500 mg/bulan. Peningkatan insiden tumor sel granulosa ovarium jinak dan tumor sel Leydig testis terbukti, pada wanita dengan dosis 10 mg/tikus/15 hari dan pria dengan dosis masing-masing 15 mg/tikus/30 hari. Mencit diberi perlakuan dosis oral 0, 20, 150, dan 500 mg/kg/hari. Dosis ini sesuai dengan 0-, 0,8-, 8,4-, dan 18 kali lipat (pada wanita) dan 0,8-, 7,1-, dan 11,9 kali lipat (pada pria), paparan sistemik (AUC0-30 hari) dicapai pada wanita yang menerima dosis yang dianjurkan 500 mg/bulan. Terjadi peningkatan insiden tumor stroma tali pusat (baik jinak maupun ganas) pada ovarium mencit dengan dosis 150 dan 500 mg/kg/hari. Induksi tumor tersebut konsisten dengan perubahan umpan balik endokrin terkait farmakologi pada tingkat gonadotropin yang disebabkan oleh antiestrogen.

Fulvestrant tidak mutagenik atau klastogenik dalam banyakin vitrotes dengan dan tanpa penambahan faktor aktivasi metabolisme hati mamalia (uji mutasi bakteri pada strainSalmonella typhimuriumdanEscherichiakoli,in vitrostudi sitogenetika dalam limfosit manusia, uji mutasi sel mamalia dalam sel limfoma tikus, danhidupuji mikronukleus pada tikus).

Pada tikus betina, fulvestrant diberikan dengan dosis 0,01 mg/kg/hari (0,6% dosis yang direkomendasikan manusia berdasarkan luas permukaan tubuh [BSA dalam mg/mdua]), selama 2 minggu sebelum dan selama 1 minggu setelah kawin, menyebabkan penurunan kesuburan dan kelangsungan hidup embrio. Tidak ada efek buruk pada kesuburan betina dan kelangsungan hidup embrio yang terbukti pada hewan betina dengan dosis 0,001 mg/kg/hari (0,06% dosis manusia berdasarkan BSA dalam mg/mdua). Pemulihan kesuburan wanita ke nilai yang mirip dengan kontrol terbukti setelah periode penghentian 29 hari setelah pemberian dosis 2 mg/kg/hari (setara dengan dosis manusia berdasarkan BSA dalam mg/mdua). Efek fulvestrant pada kesuburan tikus betina tampaknya konsisten dengan aktivitas antiestrogeniknya. Efek potensial fulvestrant pada kesuburan hewan jantan tidak dipelajari, tetapi dalam studi toksikologi 6 bulan, tikus jantan diobati dengan dosis intramuskular 15 mg/kg/30 hari, 10 mg/tikus/30 hari, atau 10 mg /rat/15 hari fulvestrant menunjukkan hilangnya spermatozoa dari tubulus seminiferus, atrofi tubulus seminiferus, dan perubahan degeneratif pada epididimida. Perubahan testis dan epididimida belum pulih 20 minggu setelah penghentian dosis. Dosis fulvestrant ini sesuai dengan 1,3-, 1,2-, dan 3,5 kali lipat paparan sistemik [AUC0-30 hari] dicapai pada wanita yang menerima dosis yang direkomendasikan 500 mg/bulan.

Studi Klinis

Kemanjuran Faslodex 500 mg versus Faslodex 250 mg dibandingkan dalam CONFIRM. Kemanjuran Faslodex 250 mg dibandingkan dengan 1 mg anastrozole dalam Studi 0020 dan 0021. Kemanjuran Faslodex 500 mg dibandingkan dengan 1 mg anastrozole di FALCON. Kemanjuran Faslodex 500 mg dalam kombinasi dengan palbociclib 125 mg dibandingkan dengan Faslodex 500 mg plus plasebo pada PALOMA-3. Kemanjuran Faslodex 500 mg dalam kombinasi dengan abemaciclib 150 mg dibandingkan dengan Faslodex 500 mg plus plasebo di MONARCH 2. Kemanjuran Faslodex 500 mg dalam kombinasi dengan ribociclib 600 mg dibandingkan dengan Faslodex 500 mg plus plasebo di MONALEESA-3.

Monoterapi

Perbandingan Faslodex 500 mg dan Faslodex 250 mg (CONFIRM)

Sebuah uji klinis acak, double-blind, terkontrol (CONFIRM, NCT00099437) diselesaikan pada 736 wanita pascamenopause dengan kanker payudara stadium lanjut yang memiliki kekambuhan penyakit pada atau setelah terapi endokrin adjuvant atau perkembangan setelah terapi endokrin untuk penyakit lanjut. Percobaan ini membandingkan efikasi dan keamanan Faslodex 500 mg (n=362) dengan Faslodex 250 mg (n=374).

Faslodex 500 mg diberikan sebagai dua suntikan 5 mL masing-masing mengandung Faslodex 250 mg/5 mL, satu di setiap pantat, pada Hari 1, 15, 29, dan setiap 28 (+/- 3) hari sesudahnya. Faslodex 250 mg diberikan sebagai dua suntikan 5 mL (satu mengandung Faslodex 250 mg/5 mL injeksi ditambah satu injeksi plasebo), satu di setiap pantat, pada Hari 1, 15 (hanya 2 suntikan plasebo), 29, dan setiap 28 (+ // 3) hari setelahnya.

Usia rata-rata peserta penelitian adalah 61 tahun. Semua pasien menderita kanker payudara stadium lanjut ER+. Sekitar 30% subjek tidak memiliki penyakit yang terukur. Sekitar 55% pasien memiliki penyakit visceral.

Hasil CONFIRM dirangkum dalam Tabel 12. Kemanjuran Faslodex 500 mg dibandingkan dengan Faslodex 250 mg. Gambar 6 menunjukkan plot Kaplan-Meier dari data Progression Free Survival (PFS) setelah durasi tindak lanjut minimum 18 bulan yang menunjukkan keunggulan yang signifikan secara statistik dari Faslodex 500 mg vs. Faslodex 250 mg. Dalam analisis Kelangsungan Hidup Keseluruhan (OS) awal setelah durasi tindak lanjut minimal 18 bulan, tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam OS antara kedua kelompok perlakuan. Setelah durasi tindak lanjut minimal 50 bulan, analisis OS yang diperbarui dilakukan. Gambar 7 menunjukkan plot Kaplan-Meier dari data OS yang diperbarui.

Gambar 6 Kaplan-Meier PFS: KONFIRMASI Populasi ITT

Gambar 7 Kaplan-Meier OS (Durasi Tindak Lanjut Minimum 50 Bulan): KONFIRMASI Populasi ITT

Perbandingan Faslodex 500 mg dan Anastrozole 1 mg (FALCON)

Sebuah studi acak, double-blind, double-dummy, multi-pusat (FALCON, NCT01602380) dari Faslodex 500 mg versus anastrozole 1 mg dilakukan pada wanita pascamenopause dengan ER-positif dan/atau PgR-positif, HER2-negatif lanjut lokal atau kanker payudara metastatik yang sebelumnya tidak pernah diobati dengan terapi hormonal. Sebanyak 462 pasien diacak 1:1 untuk menerima pemberian Faslodex 500 mg sebagai injeksi intramuskular pada Hari 1, 15, 29, dan setiap 28 (+/- 3) hari sesudahnya atau pemberian harian 1 mg anastrozole secara oral. Penelitian ini membandingkan efikasi dan keamanan Faslodex 500 mg dan anastrozole 1 mg.

Pengacakan dikelompokkan berdasarkan pengaturan penyakit (lanjutan secara lokal atau metastasis), penggunaan kemoterapi sebelumnya untuk penyakit lanjut, dan ada atau tidak adanya penyakit yang dapat diukur.

Ukuran hasil efikasi utama dari penelitian ini adalah kelangsungan hidup bebas perkembangan yang dinilai oleh peneliti (PFS) yang dievaluasi menurut RECIST v.1.1 (Kriteria Evaluasi Respon pada Tumor Padat). Ukuran hasil efikasi sekunder kunci termasuk kelangsungan hidup keseluruhan (OS), tingkat respons objektif (ORR), dan durasi respons (DoR).

Pasien yang terdaftar dalam penelitian ini memiliki usia rata-rata 63 tahun (kisaran 36-90). Mayoritas pasien (87%) memiliki penyakit metastasis pada awal. Lima puluh lima persen (55%) pasien memiliki metastasis viseral pada awal. Sebanyak 17% pasien telah menerima satu rejimen kemoterapi sebelumnya untuk penyakit lanjut; 84% pasien memiliki penyakit yang dapat diukur. Situs metastasis adalah sebagai berikut: muskuloskeletal 59%, kelenjar getah bening 50%, pernapasan 40%, hati (termasuk kandung empedu) 18%.

Hasil efikasi FALCON disajikan pada Tabel 13 dan Gambar 8.

Gambar 8 Kaplan-Meier Plot Kelangsungan Hidup Bebas Perkembangan (Penilaian Penyelidik, Populasi ITT) FALCON

Perbandingan Faslodex 250 mg dan Anastrozole 1 mg dalam Data Gabungan (Studi 0020 dan 0021)

Khasiat Faslodex ditetapkan dengan perbandingan dengan anastrozole inhibitor aromatase selektif dalam dua uji klinis acak terkontrol (satu dilakukan di Amerika Utara, Studi 0021, NCT00635713; yang lainnya terutama di Eropa, Studi 0020) pada wanita pascamenopause dengan payudara stadium lanjut atau metastasis lokal kanker. Semua pasien telah berkembang setelah terapi sebelumnya dengan antiestrogen atau progestin untuk kanker payudara dalam pengaturan penyakit adjuvant atau lanjut.

Usia rata-rata peserta penelitian adalah 64 tahun. 81,6% pasien memiliki tumor ER+ dan/atau PgR+. Pasien dengan ER-/PgR- atau tumor yang tidak diketahui diminta untuk menunjukkan respons sebelumnya terhadap terapi endokrin. Situs metastasis terjadi sebagai berikut: visceral hanya 18,2%; jeroan – keterlibatan hati 23,0%; keterlibatan paru-paru 28,1%; tulang hanya 19,7%; jaringan lunak hanya 5,2%; kulit dan jaringan lunak 18,7%.

Dalam kedua percobaan, pasien yang memenuhi syarat dengan penyakit terukur dan/atau dapat dievaluasi secara acak menerima Faslodex 250 mg secara intramuskular sebulan sekali (28 hari+3 hari) atau anastrozol 1 mg per oral sekali sehari. Semua pasien dinilai setiap bulan selama tiga bulan pertama dan setiap tiga bulan sesudahnya. Studi 0021 adalah percobaan acak tersamar ganda pada 400 wanita pascamenopause. Studi 0020 adalah uji coba acak label terbuka yang dilakukan pada 451 wanita pascamenopause. Pasien pada kelompok Faslodex Studi 0021 menerima dua suntikan terpisah (2 x 2,5 mL), sedangkan pasien Faslodex menerima injeksi tunggal (1 x 5 mL) dalam Studi 0020. Dalam kedua percobaan, pasien awalnya diacak hingga 125 mg per bulan dosis juga, tetapi analisis sementara menunjukkan tingkat respons yang sangat rendah, dan kelompok dosis rendah dijatuhkan.

Hasil uji coba, setelah durasi tindak lanjut minimal 14,6 bulan, diringkas dalam Tabel 14. Efektivitas Faslodex 250 mg ditentukan dengan membandingkan hasil Objective Response Rate (ORR) dan Time to Progression (TTP) dengan anastrozol 1 mg , kontrol aktif. Kedua penelitian mengesampingkan (dengan batas kepercayaan 97,7% satu sisi) inferioritas Faslodex terhadap anastrozol sebesar 6,3% dan 1,4% dalam hal ORR. Tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik dalam kelangsungan hidup secara keseluruhan (OS) antara kedua kelompok perlakuan setelah durasi tindak lanjut 28,2 bulan dalam Studi 0021 dan 24,4 bulan dalam Studi 0020.

Terapi Kombinasi

Pasien dengan kanker payudara stadium lanjut atau metastasis HR-positif, HER2-negatif yang telah mengalami perkembangan penyakit pada atau setelah terapi adjuvant atau metastatik sebelumnya.

Faslodex 500 mg dalam Kombinasi dengan Palbociclib 125 mg (PALOMA-3)

PALOMA-3 (NCT-1942135) adalah studi internasional, acak, double-blind, kelompok paralel, multi-pusat Faslodex plus palbociclib versus Faslodex plus plasebo yang dilakukan pada wanita dengan kanker payudara stadium lanjut HR-positif, HER2-negatif, terlepas dari status menopause mereka, yang penyakitnya berkembang pada atau setelah terapi endokrin sebelumnya.

Sebanyak 521 wanita pra/pascamenopause diacak 2:1 ke Faslodex plus palbociclib atau Faslodex plus plasebo dan dikelompokkan berdasarkan sensitivitas yang terdokumentasi terhadap terapi hormonal sebelumnya, status menopause pada awal penelitian (sebelum/peri versus pascamenopause), dan adanya metastasis visceral. Palbociclib diberikan secara oral dengan dosis 125 mg setiap hari selama 21 hari berturut-turut diikuti dengan 7 hari libur pengobatan. Fulvestrant 500 mg diberikan sebagai dua suntikan 5 mL masing-masing mengandung fulvestrant 250 mg/5 mL, satu di setiap pantat, pada Hari 1, 15, 29, dan setiap 28 (+/- 3) hari sesudahnya. Wanita pra/perimenopause terdaftar dalam penelitian ini dan menerima goserelin agonis LHRH setidaknya selama 4 minggu sebelum dan selama PALOMA-3.

Pasien terus menerima pengobatan yang ditugaskan sampai perkembangan penyakit yang objektif, perburukan gejala, toksisitas yang tidak dapat diterima, kematian, atau penarikan persetujuan, mana yang terjadi lebih dulu. Hasil efikasi utama dari penelitian ini adalah PFS yang dinilai oleh peneliti yang dievaluasi menurut RECIST v.1.1.

Pasien yang terdaftar dalam penelitian ini memiliki usia rata-rata 57 tahun (kisaran 29 hingga 88). Mayoritas pasien yang diteliti adalah kulit putih (74%), semua pasien memiliki ECOG PS 0 atau 1, dan 80% adalah pascamenopause. Semua pasien telah menerima terapi sistemik sebelumnya dan 75% pasien telah menerima rejimen kemoterapi sebelumnya. Dua puluh lima persen pasien tidak menerima terapi sebelumnya dalam pengaturan penyakit metastasis, 60% memiliki metastasis visceral, dan 23% memiliki penyakit tulang saja.

Hasil dari PFS yang dinilai oleh penyelidik dan data OS akhir dari PALOMA-3 dirangkum dalam Tabel 15. Plot Kaplan-Meier yang relevan masing-masing ditunjukkan pada Gambar 9 dan 10. Hasil PFS yang konsisten diamati di seluruh subkelompok pasien dari lokasi penyakit, sensitivitas terhadap terapi hormonal sebelumnya, dan status menopause. Setelah waktu tindak lanjut rata-rata 45 bulan, hasil OS akhir tidak signifikan secara statistik.

Gambar 9 Kaplan-Meier Plot Kelangsungan Hidup Bebas Perkembangan (Penilaian Penyelidik, Populasi ITT) – PALOMA-3

Gambar 10 Kaplan-Meier Plot of Overall Survival (Populasi ITT) PALOMA-3

Faslodex 500 mg dalam Kombinasi dengan Abemaciclib 150 mg (MONARCH 2)

MONARCH 2 (NCT02107703) adalah penelitian acak, terkontrol plasebo, multi-pusat yang dilakukan pada wanita dengan kanker payudara metastatik HR-positif, HER2-negatif dengan perkembangan penyakit setelah terapi endokrin yang diobati dengan Faslodex plus abemaciclib versus Faslodex plus plasebo. Pengacakan dikelompokkan berdasarkan lokasi penyakit (visceral, hanya tulang, atau lainnya) dan berdasarkan sensitivitas terhadap terapi endokrin sebelumnya (resistensi primer atau sekunder). Sebanyak 669 pasien menerima injeksi intramuskular Faslodex 500 mg pada Hari 1 dan 15 dari siklus 1 dan kemudian pada Hari 1 dari siklus 2 dan seterusnya (siklus 28 hari), ditambah abemaciclib atau plasebo secara oral dua kali sehari. Wanita pra/perimenopause diikutsertakan dalam penelitian dan menerima goserelin agonis hormon pelepas gonadotropin selama minimal 4 minggu sebelum dan selama MONARCH 2. Pasien tetap menjalani pengobatan terus menerus sampai berkembangnya penyakit progresif atau toksisitas yang tidak dapat dikendalikan.

Usia rata-rata pasien adalah 60 tahun (kisaran, 32-91 tahun), dan 37% pasien berusia lebih dari 65 tahun. Mayoritas berkulit putih (56%), dan 99% pasien memiliki status kinerja Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG). dari 0 atau 1. Dua puluh persen (20%) pasien memilikilagipenyakit metastasis, 27% memiliki penyakit tulang saja, dan 56% memiliki penyakit visceral. Dua puluh lima persen (25%) pasien memiliki resistensi terapi endokrin primer. Tujuh belas persen (17%) pasien adalah sebelum atau perimenopause.

Hasil efikasi dari studi MONARCH 2 diringkas dalam Tabel 16, Gambar 11, dan Gambar 12. Penilaian PFS berdasarkan tinjauan radiologi independen yang disamarkan konsisten dengan penilaian penyidik. Hasil yang konsisten diamati di seluruh subkelompok stratifikasi pasien dari situs penyakit dan resistensi terapi endokrin untuk PFS dan OS.

Gambar 11 Kurva Kaplan-Meier Kelangsungan Hidup Bebas Perkembangan: Faslodex Plus Abemaciclib versus Faslodex plus Placebo (MONARCH 2)

Gambar 12 Kurva Kaplan-Meier dari Kelangsungan Hidup Keseluruhan: Faslodex plus Abemaciclib versus Faslodex plus Placebo (MONARCH 2)

Wanita pascamenopause dengan kanker payudara stadium lanjut atau metastasis HR-positif, HER2-negatif untuk terapi berbasis endokrin awal atau setelah perkembangan penyakit pada terapi endokrin

Faslodex 500 mg dalam Kombinasi dengan Ribociclib 600 mg (MONALEESA-3)

MONALEESA-3 (NCT 02422615) adalah studi acak tersamar ganda, terkontrol plasebo dari Faslodex plus ribociclib versus Faslodex plus plasebo yang dilakukan pada wanita pascamenopause dengan reseptor hormon positif, HER2-negatif, kanker payudara stadium lanjut yang tidak menerima atau hanya satu lini pengobatan endokrin sebelumnya.

Sebanyak 726 pasien diacak dalam rasio 2:1 untuk menerima Faslodex plus ribociclib atau Faslodex plus plasebo dan dikelompokkan menurut adanya metastasis hati dan/atau paru-paru dan terapi endokrin sebelumnya untuk penyakit lanjut atau metastasis. Fulvestrant 500 mg diberikan secara intramuskular pada Hari 1, 15, 29, dan sekali sebulan setelahnya, dengan ribociclib 600 mg atau plasebo diberikan secara oral sekali sehari selama 21 hari berturut-turut diikuti dengan istirahat 7 hari sampai perkembangan penyakit atau toksisitas yang tidak dapat diterima. Ukuran hasil efikasi utama untuk penelitian ini adalah kelangsungan hidup bebas perkembangan yang dinilai penyidik ​​(PFS) menggunakan Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1.

Pasien yang terdaftar dalam penelitian ini memiliki usia rata-rata 63 tahun (kisaran 31-89). Dari pasien yang terdaftar, 47% berusia 65 tahun ke atas, termasuk 14% berusia 75 tahun ke atas. Para pasien yang terdaftar terutama Kaukasia (85%), Asia (9%), dan Hitam (0,7%). Hampir semua pasien (99,7%) memiliki status kinerja ECOG 0 atau 1. Pasien lini pertama dan kedua terdaftar dalam penelitian ini (di mana 19% memiliki penyakit metastasis de novo). Empat puluh tiga persen (43%) pasien telah menerima kemoterapi dalam adjuvant vs 13% dalam pengaturan neoadjuvant dan 59% telah menerima terapi endokrin dalam adjuvant vs 1% dalam pengaturan neoadjuvant sebelum masuk penelitian. Dua puluh satu persen (21%) pasien memiliki penyakit hanya tulang dan 61% memiliki penyakit visceral. Demografi dan karakteristik penyakit dasar seimbang dan sebanding antara kelompok studi.

Hasil efikasi dari MONALEESA-3 dirangkum dalam Tabel 17, Gambar 13, dan Gambar 14. Hasil yang konsisten diamati pada subkelompok faktor stratifikasi lokasi penyakit dan pengobatan endokrin sebelumnya untuk penyakit lanjut.

Gambar 13 Kurva Kelangsungan Hidup Bebas Perkembangan Kaplan-Meier – MONALEESA-3 (Populasi Intent-To-Treat, penilaian Investigator)

Gambar 14 Kaplan-Meier plot Kelangsungan Hidup Keseluruhan – MONALEESA-3 (Populasi Intent-to-Treat)

Bagaimana Disediakan/Penyimpanan dan Penanganan

Faslodex disediakan sebagai dua 5 mL kaca bening netral (Tipe 1), masing-masing berisi 250 mg/5 mL larutan Faslodex untuk injeksi intramuskular dan dilengkapi dengan penutup yang dapat dirusak.

NDC 0310–0720–10

Jarum suntik dosis tunggal yang telah diisi sebelumnya disajikan dalam baki dengan batang pendorong polistiren dan jarum pengaman (SafetyGlide™) untuk dihubungkan ke laras.

Buang setiap jarum suntik setelah digunakan. Jika dosis pasien hanya membutuhkan satu jarum suntik, jarum suntik yang tidak digunakan harus disimpan seperti yang diarahkan di bawah ini.

Penyimpanan:

DINGINKAN, 2°-8°C (36°-46°F).UNTUK MELINDUNGI DARI CAHAYA, SIMPAN DALAM KARTON ASLI SAMPAI WAKTU DIGUNAKAN.

Informasi Konseling Pasien

Anjurkan pasien untuk membaca label pasien yang disetujui FDA (Informasi Pasien).

Monoterapi

Risiko Pendarahan:

•

Karena Faslodex diberikan secara intramuskular, harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan gangguan perdarahan, penurunan jumlah trombosit, atau pada pasien yang menerima antikoagulan (misalnya, warfarin)[Lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.1) ].

Toksisitas embrio-janin:

•

Anjurkan wanita tentang potensi reproduksi dari potensi risiko pada janin dan untuk menggunakan kontrasepsi yang efektif selama pengobatan dengan Faslodex dan selama satu tahun setelah dosis terakhir. Anjurkan wanita untuk memberi tahu penyedia layanan kesehatan mereka tentang kehamilan yang diketahui atau dicurigai[Lihat Peringatan dan Tindakan Pencegahan (5.4) dan Penggunaan dalam Populasi Tertentu (8.1) , (8.3) ].

Laktasi:

•

Anjurkan wanita untuk tidak menyusui selama pengobatan dengan Faslodex dan selama satu tahun setelah dosis terakhir[Lihat Penggunaan dalam Populasi Tertentu (8.2) ].

Terapi Kombinasi

Ketika Faslodex digunakan dalam kombinasi dengan palbociclib, abemaciclib, atau ribociclib, lihat Informasi Peresepan Lengkap untuk Informasi Konseling Pasien.

Didistribusikan oleh:

AstraZeneca Pharmaceuticals LP

Wilmington, DE 1950

Faslodex adalah merek dagang terdaftar dari grup perusahaan AstraZeneca

©AstraZeneca 2020

Informasi Pasien ini telah disetujui oleh US Food and Drug Administration Revisi: 8/2020

Panel Tampilan Paket/Label – 250 mg/5 mL (50 mg/mL)